多形性膠質母細胞瘤

硼中子俘獲治療（Boron neutron capture therapy，BNCT）是一種理論上即使當腫瘤細胞已經擴散到正常組織中仍可以選擇性殺傷腫瘤細胞而不損傷正常組織的治療方法。 這種腫瘤細胞選擇性放射治療依賴于同位素硼和熱中子,通過硼中子俘獲反應釋放αα粒子和 7 Li α粒子，產生 9μm 有限長度的殺傷距離。BNCT 研究進展緩慢因為缺乏新的硼攜帶制劑，

目前應用較多的對二羥基苯丙氨酸硼（boronophenylalanine, BPA）和巰基硼烷（sodium borocaptate，BSH）還沒有明確的很好給藥劑量和給藥方式。另外一個主要問題是對中子核反應堆的依賴性，臨床研究主要集中于高級別的膠質瘤和皮膚黑色素瘤的治療，迄今為止全球已有 350 多例高級別膠質瘤的患者接受了這種方式治療，將來不斷進步的腫瘤靶向硼化合物研究、給藥方式、硼制劑攜帶系統、醫院中子源及醫院內聯合治療方式的發展必將提高BNCT的療效。

多形性膠質母細胞瘤是一種對放療和化療均有抗拒性的一種惡性腦腫瘤，并且生長迅速，廣泛向周圍正常腦組織侵襲，盡管目前診斷方式和包括外科手術、放療和化療多種治療方式不斷進步，但是延長患者的生存時間只取得了很小的一點進步，生存時間中位數不到1年，在新型的治療方式下也不到兩年，研究已經發現腫瘤組織邊緣以外2~3cm或更遠的區域有微觀侵襲細胞的存在，囊括微觀侵襲入正常腦組織中的腫瘤細胞在內的廣泛的外科手術切除和高劑量的放射治療不可避免地引起度治療導致的神經功能損傷。因此 80%~90%的復發多形性膠質母細胞瘤需要更加精確地選擇性的治療。幾個隨機試驗已經證明手術切除瘤周組織加上總劑量在45~60Gy的光子輻射治療患者生存時間有明顯延長，在很多加大劑量的研究中，一些小樣本病例包括立體定向放射治療或其他的治療得出了可喜的結果。90Gy的光子和質子照射劑量幾乎完全阻止腫瘤在中央部位復發，患者的生存時間中位數延長至20個月，然而，復發發生在90Gy的邊緣地區，劑量大概在70~80Gy，還經常發生放射性壞死。因此，需要有一種方法提供高劑量放射治療進入包括微觀侵襲在內的靶區域，同時避免輻射引起的壞死。

硼 中 子 捕 獲 治 療 （Boron neutron capture therapy，BNCT）是一種獨特的高劑量的腫瘤選擇性放射治療的方法。當硼元素10 B冤受到中子照射時發生核反應，產生具有高線性能量轉換的 琢 α粒子和鋰元素（7 Li），理論上只損傷富含硼的腫瘤細胞， 而不損傷不含硼的正常組織。目前的硼中子捕獲治療的臨床研究集中在高級別膠質瘤和皮膚惡性黑色素瘤上，正在向惡性腦膜瘤、頭頸部腫瘤、肺和肝腫瘤上發展。單獨的BNCT治療比傳統的光子治療更加有效，至少是與其療效相似。 本文就這個腫瘤治療復雜同時也是有效的方法的應用前景做一綜述。

1、  熱中子束的時代

早期的 BNCT 的生物學效應和可行性理論是1936 年 Locher 提出來的。而后的臨床研究分別由Farr在美國 Brookhaven 國家實驗室及Sweet在麻薩諸塞州總醫院進行。 為了克服熱中子穿透性差的缺點，BNCT實行開顱手術進行照射。 當時的BNCT治療并沒有使患者的平均生存期延長，Slatkin分析認為失敗的原因在于沒有足夠劑量的中子到達腫瘤部位，血液中的硼濃度過高，導致頭皮及正常腦組織內的血管損傷嚴重，而且硼的攜帶劑組織選擇性不強。 Hatanaka 和 Nakagawa對200多個高級別膠質瘤患者使用BSH在手術中進行BNCT治療，結果比傳統的光子束治療更加有效，多形性膠質母細胞瘤和間變性星形細胞瘤患者生存時間中位數分別為22.9個月和64.8月 ，其中2例膠質母細胞瘤和4例間變性星形細胞瘤的患者生存時間超過10年。

2、超熱中子束時代，不開顱硼中子捕獲治療的開始

超熱中子束的主要優點是穿透力更強，到達深部組織的劑量更大，在剛開始輻照幾厘米內較柔和，轉變為熱中子后被硼俘獲產生反應。超熱中子束目前正在世界各地廣泛用于臨床試驗。 在Brookhaven實驗室和馬薩諸塞州總醫院進行的1期和2期臨床試驗中，使用超熱中子束在顱骨外部進行照射BNCT試驗，在歐洲所進行的實驗均用超熱中子束進行輻射，20世紀60年代合成的兩種硼的攜帶劑二羥基苯丙氨酸硼（boronophenylalanine,BPA）和巰基硼烷(sodium borocaptate, BSH)使用延續至今。在劑量升級的研究中，1999 年研究者們給出了正常腦組織耐受的具體劑量。18例多形性膠質母細胞瘤的患者生存時間中位數為13 個月。中樞神經系統毒性主要是急性的，自限性的，與暫時性的顱內壓增高有關的。在日本進行的試驗中，開顱手術時給予BSH直接用超熱中子束進行照射者。在新診斷的 16 個多形性膠質母細胞瘤患者中，在給予BSH 1h后，2例患者只用超熱中子束照射，另外14例患者用熱中子和超熱中子束混合照射12h，生存時間中位數達22.6 個月。  

3、  BNCT 方法的改進和優化

2001年在瑞典開展的臨床試驗中開始采用BPA長時間注射治療惡性膠質瘤的方法， 患者的生存時間中位數達18個月。Miyatake等首次將 BPA和BSH聯合用于臨床試驗。13例患者中有8例圖像顯示病灶消失50%以上。

芬蘭學者對12例多形性膠質母細胞瘤患者進行的試驗中，將BPA的劑量逐漸加大達450mg/kg, 從兩個方向進行照射，患者生存時間中位數為15個月，沒有出現毒性反應。Kawabata 等在日本對10例膠質母細胞瘤的患者進行BNCT試驗顯示膠質瘤三級的患者生存時間中位數為20.6個月，四級16.9個月，五級13.2個月，均長于X線照射組。關于BNCT與其他方法聯合治療腫瘤的報道并不多。Barth等研究表明BNCT后再用光子照射使得膠質瘤和黑色素瘤負荷大鼠生存期明顯延長。臨床研究也表明用光子束照射能夠確保有效的BNCT輻射劑量到達病灶深部。

BNCT成功的關鍵在于硼選擇性地聚集在腫瘤細胞中。BPA和BSH是臨床研究常用的兩種攜帶硼的化合物。BSH生物分布的研究表明，其選擇性分布的主要方式是通過破壞血腦障壁從血液到腫瘤組織的被動擴散過程。硼在正常腦組織中濃度較低，在腫瘤組織中的濃度與該腫瘤組織的血液供應和硼在血中的濃度有關。 而BPA是通過腫瘤細胞膜主動運輸到增殖期的細胞中。臨床研究合并使用BSH和BPA使得這兩種不同的化合物在不同的腫瘤細胞亞群中積聚。目前使用的攜帶硼的載體有卟啉，氨基酸，多面體硼烷，碳水化合物，多聚胺，生化前體，DNA結合因子，反義因子，肽類，脂質體和單克隆抗體等。 這些物質均要符合以下條件：臨床使用劑量無毒，腫瘤組織硼達10~ 30μmg /g 腫瘤，高腫瘤/腦組織和高腫瘤/血比率，在腫瘤組中持續時間長而血和正常腦組織中清除快，水溶性，化學性質穩定。 卟啉與硼烷的復合物和含酞菁的硼化合物也在試驗中。

綜上所述，硼中子俘獲治療是一個新興的從理論上可以選擇性殺傷腫瘤組織而使正常組織不受損傷的治療癌癥方式。 這種選擇性高度依賴于發生反應時腫瘤組織中硼的劑量。臨床研究主要集中在高級別膠質瘤和黑色素瘤的治療上。 全球已有350多例高級別膠質瘤的患者接受了這種方式治療。 腦轉移的黑色素瘤，間變性腦膜瘤，頭頸部腫瘤，肺和肝臟轉移的腫瘤已作為硼中子捕獲治療研究潛在的候選靶標。 在不久的將來，正在進行的臨床試驗將確定硼中子捕獲治療的有效劑量和安全劑量，給藥的很合適方式，以及與光子合并治療的可行性。一些小樣本的臨床試驗已顯示出令人興奮的結果，將來的腫瘤靶向硼化合物研究，給藥方式，硼制劑攜帶系統，醫院中子源及聯合治療方式的發展必將提高 BNCT 的治療療效 。

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